Pioglitazon a riziko nádorového onemocnění

SOUHRN Dnes je nepochybné, že diabetes mellitus 2. typu je spojen s vyšším rizikem nádorového onemocnění. Toto riziko je modifikováno podáváním antidiabetik. Je nesporné, že léčba deriváty sulfonylurey a inzulinem nádorové riziko zvyšuje a podávání metforminu je snižuje. U thiazolidindionů včetně pioglitazonu se již mnoho let diskutuje o možných protinádorových i pronádorových účincích. Zkušenosti s podáváním pioglitazonu ve studiích i v běžné klinické praxi ukazují, že nádorové riziko obecně nezvyšuje a pravděpodobně je mírně snižuje. Výjimkou je od roku 2011 popsaný mírně zvýšený výskyt karcinomu močového měchýře. To vedlo k úpravě indikace v tom smyslu, že pioglitazon není vhodné podávat pacientům s nejasnou hematurií a s prokázaným karcinomem močového měchýře. Riziko stoupá kumulativně s dávkou. Lze shrnout, že z onkologického hlediska je pioglitazon o mnoho bezpečnější než přípravky z obou dnes často užívaných skupin léčiv – tj. deriváty sulfonylurey (kde je nádorové riziko známé) a inkretinová léčba (se kterou máme zkušenost krátkou a účinek víceletého užívání zatím není znám). Klíčová slova: inzulinové senzitizéry, karcinom močového měchýře, snížení onkologického rizika, zvýšení onkologického rizika SUMMARY It is clear today that type 2 diabetes is associated with higher risk of oncologic disease. This risk can be modified by the use of antidiabetics. While sulfonylureas increase this risk, metformin treatment leads to its decrease beyond any doubt. Anti-tumor versus pro-tumor properties of thiazolidinediones including pioglitazone have been discussed for years. Experience with pioglitazone – both in studies and in routine clinical practice – shows that in general, this drug does not increase the oncologic risk and likely is associated with its mild decrease. Slight elevation of urinary bladder cancer risk described since 2011 is the only exception. Indications of pioglitazone were thus changed accordingly: pioglitazone should not be given to patients with unexplained hematuria or to patients with known urinary bladder cancer. The risk is cumulative, dose-dependent. In summary, pioglitazone is much safer from the oncologic viewpoint than drugs from two commonly used groups – sulfonylureas (with known risk of tumor development) and incretins (where the experience is short and outcomes of long-term treatment lasting years are not yet apparent). Key words: Insulin sensitizers, urinary bladder cancer, oncologic risk decrease, oncologic risk increase ÚVOD Diabetes mellitus 2. typu je nepochybně provázen zvýšeným výskytem nádorů. V poslední době však vzniklo podezření, že riziko vzniku nádorového onemoc­ nění u diabetika souvisí přímo s léčbou diabetu (přehledně viz citace 1). V tom­ to přehledu je také ukázáno, že samotná korekce hyperglykemie nádorové rizi­ ko nemění. Z terapeutických asociací je nejvýznamnější pravděpodobné snížení rizika nádorů metforminem. Léčba in­nulinem a deriváty sulfonylurey pravděpodobně nádorové riziko zvyšuje, ale lze je snížit kombinací s metforminem. Ostatní publikované výsledky včetně rizik podávání glarginu, sitagliptinu a exenatidu jsou v současné době ne­ přesvědčivé. Pokud existují, jsou vázány na velmi dlouhou aplikaci léčiv. Celá dis­kuse o potenciálním nádorovém účinku antidiabetik, která probíhá v posledních letech, ukazuje na význam regulačních agentur FDA a EMA a je nepochybné, že postupují velmi zodpovědně a ukončují podávání léčiv až po přesvědčivém prů­kazu negativních účinků. ANTIDIABETIKA A NÁDOROVÉ RIZIKO Řada studií z poslední doby prokazu­je, že ovlivnění nádorového rizika se liší v závislosti na podání jednotlivých antidiabetik.1 Nejpřesvědčivější důkazy o sní­žení nádorového rizika přináší léčba met­forminem, naopak léčba inzulinem a sul­fonylureou může rizika zvyšovat (tab. 1), jak prokázala např. retrospektivní britská studie u téměř 63 000 pacientů.2 Tato studie také ukázala, že metformin výrazně snižuje riziko vzniku nádorů, a to dokonce na úroveň nižší než v nediabe­tické populaci. Proto je důležité deriváty sulfonylurey i inzulin u diabetiků 2. typu podávat v kombinaci s metforminem. Inzulin byl ve 30. a 40. letech minu­lého století dokonce využíván v onko­logické léčbě a předpokládalo se, že půso­bením inzulinu budou nádorové buňky citlivější k cytostatikům. Dnes je naopak, jak bylo výše uvedeno, při léčbě inzuli­nem celkem přesvědčivě epidemiologic­ky prokázán vyšší výskyt nádorů. Je pravdou, že jednotlivé inzulinové přípravky se liší in vitro vazbou na inzuli­nový receptor a receptor IGF1, tedy svým hypoglykemizujícím a mitogenním účinkem (podrobně viz citace 3). Mitogenní účinek je vyšší u glarginu, ale klinické podezření na specificky vyšší výskyt nádorů po tomto inzulinu definitivně vyloučila až letos studie ORIGIN prezentovaná na kongresu Americké diabetologické aso­ciace. THAIZOLIDINDIONY A NÁDORY Antidiabetika ze skupiny thiazolidindio­nů působí na tzv. metabolické jaderné receptory PPAR?. Působení na tyto receptory se týká významných biologic­kých regulací. Jde např. o vlivy dietní, zčásti i tzv. nutrigenomické, které vysvětlují, proč má výživa tak jasný vztah k výskytu nádorů, ale i o vlivy lékové. Od počátku vývoje a klinického použití těchto látek (troglitazonu, rosiglitazonu i pioglitazonu) se diskutuje o jejich po­ tenciálních onkologických účincích, ze­ jména pozitivních, resp. preventivních, ale i negativních. O těchto vztazích jsme podrobně referovali v publikaci o receptorech PPAR již v roce 2005.4 Zkoumá­no bylo také mitogenní působení těchto léčiv, včetně možné synchronizace růstu nádorových buněk před léčbou. I přes podobné sledování onko­logických účinků antidiabetik na výskyt nádorů, které bylo vyvoláno zejména opakovaně popsaným, ale později vy­loučeným účinkem inzulinu glargin, se glitazony jevily jako látky spíše onkolo­gicky neutrální. Šlo zde přitom o velmi dlouho probíhající studie, kde primár­ním výsledným ukazatelem byl účinek kardiovaskulární, ale byla sledována i data o výskytu nádorů. Již v roce 2007 bylo konstatováno, že onkologické riziko existuje a je vázáno spíše na rosiglitazon.5 V jiných klinických studiích byl např. prokazován preventiv­ní účinek pioglitazonu na prekancerózy kolorektálního karcinomu.6 V experimentu byl také prokázán inhibiční úči­nek na růst buněk karcinomu pankreatu.7 PIOGLITAZON A NÁDORY Kromě výše uvedeného vlivu na kolorek­tální karcinom existuje řada experimen­tálních průkazů protinádorových účinků pioglitazonu. Pioglitazon působí prostřednictvím mechanismů, které mohou snižovat vý­skyt karcinomu prsu. Ve shodě s tím­to mechanismem účinku byl například v následném sledování studie PROactive8 prokázán nesignifikantně nižší výskyt karcinomu prsu – tři případy oproti je­denácti v kontrolní skupině. Popsány jsou i mechanismy, jejichž prostřednictvím by mohl pioglitazon snižovat riziko karcino­mu prsu.9 V experimentu na zvířeti může pioglitazon blokovat vznik a vývoj karci­ nomu plic.10,11 Pioglitazon může v průběhu onko­logické léčby působit dokonce i protek­tivně.12 Některé klinické studie ukázaly protektivní vliv pioglitazonu na vznik karcinomu jater.13 V roce 2011 byla pub­likována studie, která při užívání pioglitazonu neprokázala změny ve výskytu celé řady nádorů.14 Ojediněle byl proká­zán i účinek na snížení růstu metastáz.15 PIOGLITAZON A KARCINOM MOČOVÉHO MěCHÝŘE Přestože již řadu let byly publikovány převážně pozitivní účinky pioglitazonu v onkologii, rok 2011 přinesl překvapivě nové výsledky ve vztahu ke karcinomu močového měchýře,16 pravděpodobně zejména při jeho velmi dlouhém užívání. Vztah k jiným malignitám nebyl proká­zán ani ve velkých studiích.17 Analýza tzv. Kaiser Permanente Nor­ thern California Diabetes Registry16 uká­zala časové závislosti rizika karcinomu močového měchýře na dávce a délce po­dávání pioglitazonu (tab. 2). I další studie a jejich metatanalýzy prokázaly podobné riziko stoupající s dél­kou podávání.18,19 Další analýza ukázala, že riziko začíná při kumulativní dávce 28 000 mg.20 Po publikaci těchto výsledků přija­la Evropská léková agentura omezení podávání pioglitazonu. Pioglitazon tak není indikován u pacientů léčených pro karcinom močového měchýře a u pa­cientů s hematurií neznámého původu. Vhodné je nepřekračovat kumulativ­ní dávku 28 000 mg. To odpovídá vyšší dávce pioglitazonu po dobu tří let nebo nižší dávce po dobu šesti let. Situace však není ani dnes tak jedno­značná. Na Americkém diabetologickém kongresu v roce 2012 převažovaly práce, které ukazovaly, že pioglitazon vyšší rizi­ko karcinomu močového měchýře nepři­náší.21 Nejpřesvědčivější z nich je studie Vallarina (tab. 3), v níž byl porovnáván účinek pioglitazonu s podáváním inzu­linu. Riziko karcinomu močového mě­chýře bylo nesignifikantně sníženo při léčbě pioglitazonem oproti léčbě inzuli­nem. Studie navíc prokázala signifikant­ní snížení výskytu devíti dalších druhů karcinomů při léčbě pioglitazonem. V roce 2017 byla publikována metaa­nalýza observačních a randomizovaných studií sledujících výskyt karcinomu močového měchýře s účastí neuvěřitelných téměř tří milionů pacientů. Výsledky zůstávají poměrně heterogenní v různých podskupinách a platí, že riziko je signifikantní v Evropě a nesignifikantní v Asii a USA (graf 1)22. V téže studii byl analyzován i výskyt dalších nádorů a byl zjištěn signifikantně nižší výskyt nádo­rů mozku a jater. U ostatních nádorů převažuje trend k nižšímu výskytu pří­slušného nádoru, ale výsledky nejsou signifikantní. ZÁVĚR Pioglitazon zůstává podle současných doporučení významným antidiabetikem: jako lék druhé volby se přidává k metforminu, dále se používá v monoterapii při nemožnosti podat metformin a v léko­ vých trojkombinacích. Z onkologického hlediska je třeba zvážit tyto skutečnosti: Pioglitazon má mnohem více prostu­dované onkologické účinky než léči­va zavedená do praxe později (např. inkretiny), a z tohoto hlediska je tedy jeho podávání bezpečnější. Pioglitazon při delším podávání v ku­mulativní dávce nad 28 000 mg prav­děpodobně mírně zvyšuje riziko karcinomu močového měchýře, proto by neměl být podáván pacientům s touto diagnózou a pacientům s hematurií neznámého původu. Pioglitazon pravděpodobně riziko ji­ných nádorů mírně snižuje. Z onkologického hlediska lze tedy pio­glitazon považovat za lék účinný a bez­pečný‚ zejména při podávání do dvou let. LITERATURA 1. Svačina Š. Existuje vztah mezi léčbou diabetu a nádorovým rizikem? Vnitř Lék 2011;57:760–763. 2. Currie CJ, et al. The influence of glucoselowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:1766–1777. 3. Svačina Š. Význam struktury inzulínových přípravků pro klinickou praxi. Vnitř Lék 2009;55:409–411. 4. Haluzík M, Svačina Š. Metabolický syndrom a nukleární re- ceptory: PPAR. Praha: Grada Publishing, 2005. 5. RamosNino ME, MacLean CD, Littenberg B. Association between cancer prevalence and use of thiazolidinediones: results from the Vermont Diabetes Information System. BMC Med 2007;5:17. 6. Takahashi H, et al. PPARgamma as a promising candidate for colorectal cancer chemoprevention: a pilot study. PPAR Res 2010;pii:257835. Epub 2010 Aug 2. 7. Itami A, et al. Ligands for peroxisome proliferatoractivated receptor gamma inhibit growth of pancreatic cancers both in vitro and in vivo. Int J Cancer 2001;94:370–376. 8. Dormandy J, et al. Safety and tolerability of pioglitazone in highrisk patients with type 2 diabetes: an overview of data from PROactive. Drug Saf 2009;32:187–202. 9. Subbaramaiah K, et al. Pioglitazone, a PPAR? agonist, suppresses CYP19 transcription: Evidence for involvement of 15hydroxyprostaglandin dehydrogenase and BRCA1. Cancer Prev Res (Phila) 2012 Aug 8. 10. Li MY, et al. Pioglitazone prevents smoking carcinogen-induced lung tumor development in mice. Curr Cancer Drug Targets 2012;12:597–606. 11. Nemenoff RA. Peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma in lung cancer: defining specific versus „offtarget“ ef- fectors. J Thorac Oncol 2007;2:989–992. 12. Mahmoud MF, El Shazly SM. Pioglitazone protects against cisplatin induced nephrotoxicity in rats and potentiates its anticancer activity against human renal adenocarcinoma cell lines. Food Chem Toxicol 2012; Sep 16. Epub. 13. Chang CH, et al. Association of thiazolidinediones with liver cancer and colorectal cancer in type 2 diabetes mellitus. Hepatology 2012;55:1462–1472. 14. Ferrara A, et al. Cohort study of pioglitazone and cancer incidence in patients with diabetes. Diabetes Care 2011;34: 923–929. 15. Takano S, et al. Pioglitazone, a ligand for peroxisome proliferatoractivated receptorgamma acts as an inhibitor of colon cancer liver metastasis. Anticancer Res 2008;28: 3593–3599. 16. Lewis JD, et al. Risk of bladder cancer among diabetic patients treated with pioglitazone: interim report of a longitudinal cohort study. Diabetes Care 2011;34: 916–922. 17. Ferrara A, Lewis JD, Quesenberry CP Jr, Peng T, et al. Cohort study of pioglitazone and cancer incidence in patients with diabetes. Diabetes Care 2011;34:923–929. 18. Colmers IN, et al. Use of thiazolidinediones and the risk of bladder cancer among people with type 2 diabetes: a metaanalysis. CMAJ 2012;184:E675–683. 19. Zhu Z, et al. Increased risk of bladder cancer with pioglitazone therapy in patients with diabetes: A meta analysis. Diabetes Res Clin Pract 2012; Jun 15. Epub. 20. Neumann A, et al. Pioglitazone and risk of bladder cancer among diabetic patients in France: a populationbased cohort study. Diabetologia 2012;55:1953–1962. 21. Abstract book 72th Scientific Sessions ADA, Philadelphia, PA, June 2012. Diabetes 2012;61(Suppl 1). 22. Qu H, Zheng Y, Wang Y, Zhang R, Ruan X, Yang G, Liu Z, Zheng H. Global and Regional Effects of Bladder Cancer Risk Associated with Pioglitazone Therapy in Patients with Diabetes. Sci Rep. 2017 Nov 17;7(1):15804.